【人物与科研】兰州大学梁永民教授课题组OL：镍催化的远程自由基/交叉亲电偶联串联的C(sp3)−H键选择性芳基化反应

导语

C(sp³)−H键的选择性活化是一种用于直接修饰有机片段的高效策略，近年来已成为过渡金属催化反应的研究热点。HLF反应（Hofmann−Löffler−Freytag反应）及1,5-HAT策略的出现为实现具有生物活性的酰胺及其衍生物的远端惰性C(sp³)−H键的选择性官能团化提供了前所未有的方法，而还原偶联策略正逐渐成为构建C−C键的有力工具。近日，兰州大学梁永民教授课题组报道了一种镍催化的远端交叉亲电偶联芳基化反应，实现了区域选择性的C(sp³)−C(sp²)键的构建，相关成果以“Ni-Catalyzed Remote Radical/Cross-Electrophile Coupling Cascade for Selective C(sp³)−H Arylation”为题发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c00666）。

梁永民教授课题组简介

课题组长期从事金属有机化学和现代有机合成方法学，已取得了一系列重要成果，目前已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett.等期刊上发表论文120余篇。

梁永民教授简介

梁永民教授（Professor Yong-Min Liang），博士生导师。1989年7月毕业于陕西师范大学化学系，1992年6月毕业于兰州大学化学系获硕士学位，同年留有机化学教研室任教，1998年12月获得理学博士学位。2001年至2002年在台湾清华大学化工系进行合作研究。2002年6月至2006年2月受聘中科院兰州物理化学研究所“百人计划”特聘研究员。现任兰州大学化学化工学院院长、国家“有机化学创新群体”学术骨干成员。1995、1998年获甘肃省科技进步三等奖，2002、2008年两次获甘肃省自然科学二等奖。

前沿科研成果

镍催化的远程自由基/交叉亲电偶联串联的C(sp³)−H键选择性芳基化反应

自19世纪80年代以来，Hofmann−Löffler−Freytag反应（HLF反应）及1,5-HAT过程逐渐发展为复杂有机分子中惰性C(sp³)−H键区域选择性活化的有力工具。X-中心自由基尤其是氮自由基通过HAT过程产生的碳自由基的串联反应得到了广泛的扩展，例如环化、卤化、Michael加成以及与其他亲核偶联试剂的反应等（图1a）。然而，以亲电试剂作为偶联剂的应用仍需进一步拓展，并且在镍催化下直接实现N−F酰胺选择性活化惰性C(sp³)−H键的研究仍鲜有报道。近年来，镍催化的还原交叉偶联已发展为构建C−C键的相对成熟和完善的体系，而自由基作为偶联中继参与的交叉亲电偶联策略的出现，进一步补充和扩展了还原偶联反应的机理。受这一策略的启发，我们首次提出了Ni催化的远程自由基/交叉亲电偶联芳基化反应，以芳基碘代物(Ar−I)为偶联试剂，通过N−F酰胺的1,5-HAT过程产生的位点特异性自由基串联交叉亲电偶联策略，实现了远程C(sp³)−C(sp²)键的构建（图1b）。

图1. 基于1,5-HAT过程的远端C−C键构建

（来源：Org. Lett.）

作者以N-叔丁基-N-氟-2-甲基苯甲酰胺1a和4-碘苯甲酸甲酯2a作为底物进行了条件的优化。当在70 ℃和氩气氛围下，在Ni(PPh₃)₂Cl₂、5,5'-二甲基-2,2-联吡啶L1和Mn存在下于DMSO/DME中反应18 h时，以73%的分离产率获得预期产物3aa。

为了进一步探究该远程芳基化的底物范围，分别考察了芳基碘化物和N−F羧酰胺的适用性（图2）。总的来说，各类取代的芳基碘化物在该反应中表现出良好的反应活性，且大多数基团易于进行转化。然而，对于富电子基取代的芳基碘，这种芳基化反应似乎很难进行。以溴代杂环芳烃2t作为亲电试剂参与偶联反应为该芳基化反应创造了新的突破和可能性。对于多种由不同电性取代基修饰的N−F羧酰胺底物，其中绝大多数反应获得了高于平均值的令人满意的收率，并且脂肪族N−F酰胺的δ-C(sp³)−H键的远程芳基亲电偶联是可行的。此外，作者还进行了1 mmol规模的放大反应，并以71%的分离收率获得产物，由此证明了该反应在工业上的潜在合成用途。

图2. 底物范围的探索（来源：Org. Lett.）

为了验证这种远程芳基化过程是否由自由基启动，作者进行了一系列控制实验，包括Ni⁰参与的化学计量反应及HE、TEMPO的自由基捕获实验（图3）。由此，作者推测该远程芳基化过程倾向于由Ni⁰催化产生的N-中心自由基引发，并推测了可能的反应机理（图4）。然而，根据目前的控制实验结果，作者不能完全排除由Ni^Ⅰ催化参与N−F键的断裂并产生自由基的过程。

图3. 控制实验图（来源：Org. Lett.）

图4. 可能的反应机理（来源：Org. Lett.）

总结：

综上所述，作者开发了一种创新的交叉亲电偶联级联策略以完成远端C(sp³)−H键的选择性芳基化，这一策略实现了Ni催化的1,5-HAT过程与还原偶联反应完美结合。该方法显示了良好的底物普适性，不仅完成了N−F酰胺苄位的C(sp³)−C(sp²)键的构建，还可用于长链脂肪族酰胺的远程芳基化反应。同时，通过一系列的机理验证实验提出了可能的反应机理，并初步解释了这种Ni/Mn催化体系与自由基之间电子转移的相互作用。该研究得到国家自然科学基金的大力支持，相关成果发表在Organic Letters上。兰州大学的温雅婷硕士是该论文的第一作者，梁永民教授及刘雪原教授为本文的通讯作者。

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